La clonación pasa a segundo plano

En los últimos meses se han logrado importantes avances en la producción de células madre pluripotentes inducidas (iPS) sin los riesgos que presentaban los métodos anteriores. Ahora se está más cerca del esperado uso terapéutico de tales células. Ofrecemos una visión sumaria del estado actual de las investigaciones, más la opinión de un experto, Ian Wilmut, el creador de la oveja Dolly.

Las células madre adultas son multipotentes: cada clase de ellas puede dar lugar a células de determinados tejidos. En cambio, las células madre embrionarias son pluripotentes, pues pueden diferenciarse en células de cualquier tejido del organismo.

Hace dos años, el científico japonés Shinya Yamanaka descubrió que se puede reprogramar células adultas para convertirlas en pluripotentes, y así obtener células madre tan versátiles como las embrionarias, pero sin emplear ni destruir embriones, y con el mismo genoma que el paciente, pero sin necesidad de clonación (cfr. Aceprensa, 13-06-2007). La nuevas células madre pluripotentes inducidas (iPS) combinan lo mejor de los dos tipos hasta entonces conocidos.

		Se ha hallado un modo de obtener células madre reprogramadas sin necesidad de insertar genes en las células de partida, lo que podría hacerlas seguras y aptas para el uso clínico

Promesa y riesgos

Ahora bien, el procedimiento ideado por Yamanaka implica unos riesgos que impiden por ahora el uso terapéutico de las células iPS. Las células se reprograman insertando en su ADN (el material del que está hecho el genoma) cuatro genes, hallados por el investigador japonés, que las convierten en pluripotentes; para introducirlos se usan retrovirus. Las iPS quedan contaminadas por el ADN vírico, lo que las hace peligrosas. En particular, tienden –al igual que las embrionarias– a dividirse de modo incontrolado: dicho de otro modo, a generar tumores.

Por eso se empezó a buscar otros métodos de reprogramar que evitaran la contaminación genética. Investigadores de Canadá y Gran Bretaña lograron insertar los genes necesarios sin emplear virus: el vector era una casete (fragmento de ADN) con un gen adicional para provocar la inserción (cfr. Aceprensa, 2-03-2009). Pero el siguiente paso, retirar de las iPS la casete para que no quedase en ellas ADN extraño, solo se consiguió en células de ratones, no en humanas.

		“Estudiar enfermedades hereditarias con células obtenidas por reprogramación es mucho más simple y rápido que obtener células embrionarias humanas por clonación” (Ian Wilmut)

Después de esto, se ha ensayado un método con el que se elimina casi por completo los restos de ADN vírico. Más recientemente ha habido un logro aún más importante: se ha hallado una manera de reprogramar células sin emplear genes –ni virus para introducirlos en ellas–, lo que podría hacer a las iPS totalmente seguras. También se ha conseguido obtener directamente células de un tipo a partir de otras distintas, sin convertirlas primero en células madre, y se han empleado con éxito células iPS tras corregir en ellas el defecto genético que causa la anemia de Fanconi. Todos estos avances se pueden ver con más detalle en la segunda parte del artículo.

Las adultas siguen en cabeza

Tales resultados son muy prometedores, pero todos se han obtenido solo en experimentos con animales de laboratorio. Esto recuerda algo que a veces se dice, en broma: que para casi todas nuestras enfermedades habría remedio si fuéramos ratones. En efecto, los modelos animales son necesarios para ensayar terapias, pero muchos éxitos alcanzados en ellos nunca llegan a funcionar en humanos.

En medicina regenerativa, las células madre adultas siguen siendo las únicas con utilidad médica. Si bien aún no ha pasado tiempo suficiente para tener seguridad de la eficacia a largo plazo de las terapias aplicadas, con estas células se ha logrado reparar distintos tejidos (cardiaco, muscular, de córnea…). Hay numerosos ensayos clínicos en curso, de los que apenas se habla fuera de los medios científicos porque casi son ya más rutina que novedad.

Un indicio cuantitativo de la investigación en células madre adultas se puede obtener en el portal ClinicalTrials.gov, un registro de ensayos clínicos mantenido por los National Institutes of Health (Estados Unidos), donde se inscriben ensayos de todo el mundo, no solo los financiados por los NIH. A fecha 17-06-2009 incluía 74.541 ensayos en 167 países. Los relativos a células madre eran 2.446, casi todos con células adultas de distintas clases; con sangre de cordón umbilical, el buscador del sitio encuentra 144 ensayos, y con células embrionarias humanas, solo 7.

Un ejemplo reciente, con resultado feliz, de empleo de células madre adultas lo dio a conocer hace dos semanas el Hospital Vall d’Hebron (Barcelona). Allí, en febrero pasado, fueron intervenidos dos niños aquejados del síndrome de Parry-Romberg, que causa una grave deformación de la cara y puede llegar a dañar al sistema nervioso hasta provocar convulsiones o afectar a la sensibilidad y al habla.

Los médicos del Hospital Vall d’Hebron extrajeron células madre del tejido adiposo de los propios pacientes, y se las implantaron en la parte enferma. Las células comenzaron a actuar rellenando las zonas atrofiadas, aumentando la vascularización y liberando hormonas y factores de crecimiento que prolongan el proceso reparador. Al cabo de tres meses, los niños han recuperado el aspecto normal en gran parte. El resultado es mucho mejor –y el procedimiento, más sencillo– que con la terapia común hasta ahora: cirugía plástica con implantes de materiales biológicos1.

La clonación queda atrás, dice el pionero Wilmut

Ahora bien, las células madre adultas nunca serán pluripotentes: no se podrán diferenciar más que en un catálogo limitado de células somáticas. Las iPS prometen total plasticidad, como las embrionarias, y su manejo resulta factible, a diferencia de estas. Por eso Ian Wilmut, el creador de la oveja Dolly, cuando se publicó el descubrimiento de Yamanaka anunció que abandonaba la investigación en clonación y células embrionarias (cfr. Aceprensa, 28-11-2007). En una entrevista para el portal Gène-étique, de la Fundación Jérôme Lejeune, explica su decisión y la situación actual de los trabajos con células iPS2.

“La técnica de la clonación ya no está de actualidad”, dice el pionero en la clonación de mamíferos. “Antes de que se descubrieran la células iPS, intentábamos derivar células madre a partir de embriones producidos transfiriendo un núcleo celular de un paciente aquejado de una enfermedad hereditaria. Hasta hoy, nadie lo ha conseguido. Pero la des-diferenciación de células somáticas de ratón (método del Prof. Yamanaka) ha demostrado que se puede alcanzar el mismo objetivo usando directamente células somáticas de los enfermos”.

Las células iPS, añade Wilmut, son mejores desde el punto de vista terapéutico: tienen el mismo genoma que el paciente, permiten hacer modelos experimentales para estudiar patologías, y por tanto facilitan desarrollar con más rapidez medicamentos contra ellas. En cambio, “como comprobé con la oveja Dolly, clonar exige un tiempo considerable hasta obtener células madre. Además, esta técnica implica necesariamente someter a la mujer a estimulación ovárica, mediante un tratamiento hormonal intensivo y penoso, para producir gran número de ovocitos y al final no obtener más que algunos embriones clónicos”. Por eso concluye Wilmut: “Si la ciencia ofrece vías más rápidas, interesantes y eficaces, creo que es mejor seguirlas”.

No hace falta usar embriones humanos

En defensa de la investigación con embriones humanos, algunos dicen que sin ella no se habría podido llegar al descubrimiento de Yamanaka, y por eso se debe continuarla, porque al menos puede volver a abrir nuevas vías. Wilmut no está de acuerdo: “La des-diferenciación de células somáticas no requirió usar embriones humanos porque, desde el punto de vista técnico, no era necesario. Las primeras células iPS fueron producidas e identificadas a partir de estudios con embriones de ratón”.

Wilmut subraya, además: “Hay quienes aún no se dan cuenta de que estudiar enfermedades hereditarias con células obtenidas por reprogramación celular es mucho más simple y rápido que obtener células embrionarias humanas por clonación”. Actualmente, esa es la técnica “más eficaz”, sobre todo para investigar patologías hereditarias.

Si se trata de desarrollar medicamentos, también las células iPS son más útiles que las embrionarias. En efecto, “si se toman las células reprogramadas de un paciente aquejado de una enfermedad hereditaria que se desea estudiar, la ventaja es que esas células ya portan las características de una persona afectada. No hace falta introducir un error genético”. Y esto es decisivo en el caso de muchas patologías congénitas de las que no se conoce la causa molecular.

De todas formas, añade, hay investigaciones con células embrionarias humanas con las que se pretende comprender mejor cómo proliferan y cómo se puede cultivarlas, porque las células iPS tienen características parecidas.

Las células iPS desplegarán sus grandes posibilidades, dice Wilmut, cuando se haya encontrado una técnica de reprogramación sin efectos secundarios, que no emplee virus ni plásmidos (fragmentos de ADN capaces de replicarse y transcribirse), como en algunos experimentos descritos abajo. Entonces se podrá ofrecer terapias personalizadas, según las necesidades de cada paciente. No porque se vayan a crear bancos con células iPS para cada uno, cosa que Wilmut no considera factible por razones económicas. Pero podría haber un registro de líneas celulares correspondientes a distintas patologías, de las que partir para realizar trabajos adaptados a cada enfermo.

ACEPRENSA. Firmado por Juan Domínguez  
Fecha: 24 Junio 2009